Fototerapie

Fototerapie v dermatologické léčbě
Phototherapy in dermatological treatment

Karel Ettler
Klinika nemocí kožních a pohlavních FN, Hradec Králové
přednosta: doc.MUDr.Marie Nožičková, CSc.

Souhrn

V přehledu jsou zde uvedeny základní fototerapeutické metody využívající ultrafialového (UV)  záření v dermatologii. Jsou vyjmenovány i vhodné kombinace s jinými druhy léčby a základní indikační šíře fototerapie. Na závěr jsou shrnuty i akutní a chronické nežádoucí účinky fototerapie.

Klíčová slova: Fototerapie - PUVA – nežádoucí účinky

Summary

A review of basic photherapeutical methods using ultraviolet (UV) radiation in dermatology is given in this article. Suitable combinations with other types of therapy are described. The acute and chronic side effects of phototherapy are summarised at the end of this paper.

Key words: Phototherapy - PUVA – side effects

Úvod

 Světloléčba znamená působení neionizujícího elektromagnetického záření na kůži za účelem dosažení určitých léčebných účinků. Většinou zahrnuje ultrafialové záření (UV-B a UV-A - viz obr. 1), někdy i viditelné světlo (laser, fotodynamická léčba), méně často infračervené (laser, solux).

Výsledný efekt je závislý na použitém zdroji záření a jeho vzdálenosti od ozařované kůže (intenzita světla (měrnou jednotkou je mW/cm²)  roste s převrácenou hodnotou druhé mocniny vzdálenosti). Dále o výsledném efektu významně spolurozhodují individuální vlastnosti ozařované kůže, druh jejího postižení a způsob dávkování léčebného světla. Zvyšování jednotlivých dávek se děje prodlužováním doby, po kterou je kůže vystavena účinkům světla. Měrnou jednotkou této tzv. expozice je J/cm²  číselně vyjadřující velikost, jak jednotlivé dávky při aplikaci, tak v součtu jednotlivých dávek tzv. dávky kumulativní.

Rozdělení pásem ultrafialového (UV) záření

UV-C (100-290 nm)

- k fototerapii se neužívá. V terestriálním slunečním světle se za normálních okolností nevyskytuje, díky ochrannému účinku ozonové vrstvy stratosféry.  V experimentálních podmínkách proniká do nejpovrchnějších vrstev epidermis. Svým účinkem je silně erytemogenní a může vyvolat těžkou keratokonjunktivitidu ("sněžná slepota"). Ve zdravotnických provozech je emitují nízkotlaké rtuťové výbojky, tzv. germicidní zářivky, používané ke sterilizaci velkých ploch v operačních sálech a ambulantních provozech. UV-C je obsaženo i ve starších modelech tzv. "horského slunce".

UV-B (290-320 nm)

- v uvedeném rozsahu vhodných délek (širokospektré) je vhodné ke světloléčbě, zejména psoriázy. Proniká epidermis až k bazální membráně, je silně erytemogenní a pigmentotvorné. Jako zdroje se používají filtrované vysokotlaké rtuťové výbojky a fluorescenční trubice (např. Philips TL12). Zvláštními modifikacemi emitujícími jen určité vlnové délky z této oblasti jsou úzkospektré zářivky 311 nm (TL01) (1) a SUP lampy (obsahují i přilehlou část UVA spektra).

UV-A (320-400 nm) – někdy nazývané “dlouhovlnné ultrafialové záření”

- používá se ke světloléčbě samostatně nebo v kombinaci s fotosenzibilizátorem (PUVA). Původně bylo považováno za biologicky málo účinné. Teprve detailní výzkum ukázal, že proniká až do koria a může zde zasahovat do imunitních dějů  a cévních nebo pojivových reakcí. Zdroji  mohou být tungsteenové výbojky nebo fluorescenční zářivky (Philips TL08, Sylvania). Oblast UV-A spektra se ještě z praktických důvodů rozděluje na UV-A2 (320-340 nm) a UV-A1 (340-400 nm), neboť se ukázalo, že oblast vlnových délek přináležijící do UV-A1 lze použít k léčbě akutního atopického ekzému a lokalizované sklerodermie, popř. kožního T-lymfomu,  urticaria pigmentosa a granuloma annulare ve vysokých dávkách (2).

Ozařovaná kůže

Pokud jde o individuální vlastnosti, nutno vycházet ze skutečnosti, že kůže každého jedince má určitou ochrannou kapacitu (fototyp) vůči účinkům UV-záření. Ochranně se zde uplatňuje zejména síla rohové vrstvy a pigmentace. Z těchto důvodů individuálně podmíněné rozdílnosti ve fotoreaktivitě kůže je potřeba před každým zahájením fototerapie určit fototyp (3, 4) nemocného a dále vyloučit případnou patologickou fotosenzitivitu (tab.1). Některá léčebná schémata (5) jsou založena právě na stoupání dávek záření podle fototypu.

  Šetrnějším postupem vzhledem k získání potřebných informací o individuální citlivosti kůže je před zahájením fotoléčby provedení tzv. prahových fototestů, tzn. určení minimální erytémové dávky (MED) pro použitý světelný zdroj (3). Doporučuje se vybrat vůči světlu nejcitlivější oblast  (nejčastěji hýždě, neboť jsou většinou chráněny před chronickou expozicí, přiložit šablonu o 5-6 okénkách a ve stoupajících dávkách políčka ozářit). Odečítání vyvolané reakce se provádí obvykle za 24 hod. Hodnota průměrné MED24 pro naši populaci v UV-B oblasti se pohybuje v rozmezí 15-70 mJ/cm2 (6), pro UV-A 15-60 J/cm2. Úvodní dávka bývá potom do 70% individuálně stanovené MED; frekvence ozařování 2-5x týdně, stoupání dávek o 5-40% předchozí dávky. Vše závisí na léčebném schématu, fototypu i individuální reakci ozařované kůže. Při léčbě psoriázy je dávkování řízeno snahou o vyvolání slabě erytémové reakce kůže. Pokud dochází k silnějšímu, klinicky patrnému erytému je potřeba dávkování snížit, popř.  frekvenci léčebných sezení pozastavit do zklidnění, event. fotoléčbu přerušit.

 Kůže by měla být vždy na světloléčbu připravena, tzn. s dostatečně transparentní rohovou vrstvou. Doporučuje se proto psoriatická ložiska nejdříve odšupit, kůži promazávat emoliencii. Koupel před fotoléčbou může zlepšit hydrataci rohové vrstvy. U ambulantních pacientů to někdy z organizačních důvodů nelze provést, rozhodně je však, zejména v zimním období, necháme chvíli před světloléčbou tepelně vyrovnat s pokojovou teplotou, aby se kůže dobře prokrvila.

 Promazávání emoliencii se doporučuje i dále během fotoléčby, protože dochází (hlavně po UV-B a PUVA) ke ztlušťování a suchosti rohové vrstvy.

Podle současných názorů je v mnohých případech vhodná tzv. kombinovaná fototerapie. Za nejčastěji užívané považujeme:

UV-A + B

- může v některých případech zvýšit účinnost světloléčby  (např. selektivní UV fototerapie = SUP), ale běžně se příliš  nedoporučuje s vyjímkou léčby atopického ekzému  (7).

UV-B + steroidy

- lokálně aplikované steroidy mohou předcházet fotoléčbu, ale kombinace se nyní příliš nedoporučuje, neboť zkušenosti ukázaly, že po skončení léčby byly pozorovány těžší relapsy základního kožního onemocnění.

UV-B + dehet (Goeckermanova metoda)

- patří k nejstarším a nejúčinnějším postupům při psoriáze.  Nemocný použije na noc 3-5% dehtovou mast či pastu, ráno  rozetře olejem, ozáří se a vykoupe. Dnes již ustupuje pro  subj. i obj. intoleranci dehtu , včetně jeho předpokládané  karcinogenicity.

UV-B + (dehet) + cignolin (Ingramova metoda)

- existují i modifikace s tzv. minutovou léčbou (kdy se  vyšší koncentrace cignolinu-dithranolu natírá jen na 10-15 min.). Nevýhodou je irritace a zbarvení po cignolinu a výše již zmíněná karcinogenicita.

UV-B + deriváty vitaminu D3

- u psoriázy je tato metoda dobře snášena. Důležité je  aplikovat calcipotriol nebo tacalcitol (derivát vit. D3)  místně až po ozáření.

PUVA (psoralen + UV-A) = fotochemoterapie (celková)

 Psoraleny (8-methoxypsoralen (8-MOP), OxsoralenR cps.: 2 hodiny před ozářením v dávce 0,4 - 0,6 mg/kg/den) zde fungují jako fotosenzibilizátory (2, 3, 8). Váží se aditivně na jadernou DNA a po ozáření UV-A se vazba stává kovalentní. Zabraňují tak proliferaci epidermálních buněk přímo, ale mají také prokazatelně svůj imunomodulační a supresivní účinek. Kontraindikacemi jsou katarakta, hepatální dysfunkce a celoživotně dosažená kumulativní dávka - 1000 J/cm2.

Účinek PUVA metody u psoriázy lze zesílit lokální aplikací (2x týdně) mléka s 20% dihydroxyacetonem (DHA). Tato látka se váže na rohovou vrstu a působí fotoprotektivně. V chorobných psoriatických ložiscích se rohová vrstva velmi rychle obnovuje (tím ztrácí ochranu DHA), zatímco okolní nepostižená kůže je chráněna. Dovoluje to potom léčebný protokol s velmi strmým zvyšováním léčebných dávek a tím zkrácení celé kúry. Metoda se nazývá Turbo-PUVA (9).

 Bath – PUVA (koupelové nanášení fotosenzibilizátoru)

- koupel v roztoku 8-MOP (1 mg/l) po 15 - 20 min., po které  následuje ihned UV-A ozáření. Nevyvolává fotosenzitivitu očí ani  hepatotoxicitu, ale je zde požadavek na koupelnu. Zároveň bylo pozorováno větší  nebezpečí fototoxické kožní reakce. Modifikací této metody je použítí velké, speciální polyetylénové folie, do které pacient uléhá ve vaně s vodou - výhodou je nižší spotřeba (jen 10 l) roztoku 8-MOP. Lokální zábal (např. alopetické hlavy) ručníky zvlhčenými roztokem 8-MOP a následné ozáření UV-A bývá označován jako Turban-PUVA.

PUVA lokální

- znamená pečlivé natření ložisek 0,015% roztokem 8-MOP  (OxsoralenR sol.) před ozářením. Má výhody jako předchozí  bath-PUVA. Lze použít k léčbě vitiliga i u dětí.

Podobně i potírání ložisek před ozářením pomocí magistraliter připraveného krému s 8-MOP se nazývá Creme-PUVA. Nevýhodou je kosmeticky málo přijatelná hyperpigmentace kůže v bezprostřední blízkosti vitiliginózních ložisek vyvolaná přesahem účinku lokálně aplikovaného fotosenzibilizátoru.

KUVA

- kombinace UV-A a khellinu (patří také mezi furokumariny  jako psoraleny). Khellin lze podávat lokálně i celkově p.o. Hodí se zejména k léčbě vitiliga, protože z hlediska  fototoxicity je velmi bezpečný. U nás není dosud  registrován.

Chemofotochemoterapie

- znamená kombinaci PUVA léčby s dalším chemoterapeutikem (např. retinoidy, cytostatiky, apod.):

RePUVA

- 1-2 týdny před zahájením PUVA léčby se začíná s p.o.  podávaným retinoidem (! Při volbě tohoto způsobu léčby je nutné zvážit některá přidružená nebezpečí jako je u retinoidů deklarovaný teratogenní účinek, hyperlipidémie). Používá se tehdy, když samotná PUVA léčba  se ukazuje jako málo účinná. Urychluje nástup léčebného účinku (zejména u psoriázy), a tím snižuje  kumulativní dávku UVA záření (10). RePUVA je užitečná zejména  tam, kde jsou obavy z fotokancerogenního efektu (např. po předchozí imunosupresivní léčbě, léčbě yperitem, požíváním arzénu v minulosti, apod.).

MTX - PUVA (Methotrexat + PUVA)

CyA - PUVA (Cyclosporin A + PUVA)

- kombinace s imunosupresívy se běžně nedoporučuje pro sumaci supresivních, a ve svých důsledcích pro kůži také kancerogenních účinků. Stále je považována za kontraindikaci PUVA léčby, i když relativní. Kombinace je zaváděna vyjímečně u případů velmi refrakterní lupénky, doporučuje se začít  2-3 týdny chemoterapeutikem, pak připojit PUVA léčbu.

Steroidy (p.o.) + PUVA

- po 2 týdnech podávání 40-50 mg prednisonu denně zahájení  PUVA léčby 2 - 4x týdně zejména u těžkých případů  fotodermatóz (např. PLE).

Balneofototerapie

- znamená kombinaci koupele a fototerapie (např. již uvedena  Bath - PUVA). Jiným druhem je kombinace solné koupele  (napodobující mořské podmínky) a UV ozáření (např.  synchronní balneofototerapie - TOMESA).  Proklamovaná účinnost tohoto způsobu léčby stále čeká na své konečné zhodnocení.

Fotoferéza = extrakorporální fotochemoterapie

- znamená kontinuální odběr venózní krve, při kterém jsou  na speciálním  přístroji centrifugací odděleny bílé krvinky, které pak jsou  mimotělně ozářeny světlem UV-A  v dávce 2 J/cm2 po předchozí senzibilizaci 8-MOP podaným p.o. (11) nebo do získané suspenze leukocytů.  Mezitím ery-masa a plazma jsou  pacientovi  neozářené vráceny.  Procedura trvá 3-4 hod., doporučuje se provést 2x  v posobě  následujících dnech a znovu po 2-4 týdnech opakovat podle  aktivity onemocnění. Užití je u kožního T-lymfomu (12), systémové sklerodermie a v léčbě potransplantačních  reakcí.

Indikace fototerapeutických postupů

Psoriáza

- všechny typy psoriázy mimo fotosenzitivní jsou indikovány (3, 13).  Světloléčba však musí být volena s rozmyslem, aby  nedošlo k provokaci výsevu (Koebnerův fenomén).

Atopický ekzém

- v chronickém stavu jako adjuvantní léčba (UV-A a B). Akutní lze léčit vysokými dávkami UV-A1 jako monoterapií (ne však impetiginizovaný atopický ekzém).

Dále:

Lichen ruber planus (PUVA)
Mycosis fungoides (PUVA, fotoferéza) zejména v premykotickém stadiu onemocnění s histologicky prokázaným tzv. epidermotropním typem buněčné infiltrace ložisek (14)
Parapsoriasis (PUVA)
Vitiligo (lokální PUVA, KUVA) (15)
Některé fotodermatóz typu PLE (UVA, PUVA) – (16, 17)
Pruritus (UVB)
Obecně kožní purpury, explicitně M. Schamberg a některé vaskulitidy (UV-A, PUVA) – (18)
Kožní sklerodermie (vysoké dávky UVA1)
Systémová sklerodermie (fotoferéza)
Potransplantační stavy, rejekce (fotoferéza)
 Indikační seznam fototerapie je mnohem obsáhlejší (zvláště u PUVA léčby), nejen jako hlavní terapeutický postup, ale často jako léčba doplňková (2).

Nežádoucí účinky sledované na větších sestavách léčených nemocných jsou v zásadě dvojího druhu:

Akutní

- většinou vznikají při předávkování UV-záření kožní reakce jako erytém různé intenzity až otok a puchýře. Klinicky obraz dermatitis solaris. Pozor  na doprovodnou fotosenzibilizující  medikaci (diuretika, neuroleptika, antibiotika, chemoterapeutika, antiarytmika (19), antidiabetika) - možnost fototoxické (s klinickými projevy erytému, otoku, puchýřů), ale i fotoalergické reakce (mnohdy i s urtikami).   Zřídka svědění až bolesti kůže (PUVA), provokace základního  onemocnění (Koebner), příp. provokace projevů fotodermatózy  (20).  U PUVA ještě ev. hepatotoxicita, GIT obtíže, apod.

 Chronické

- zejména aktinické stárnutí kůže, fotokarcinogeneze.  Aktinické vlivy podporují elastoidní degeneraci kůže  (zežloutnutí, zbytnění, komedony), tvorbu keratóz, poruchy  pigmentace (PUVA-freckles), suchost pokožky. Možnost  zvýšeného výskytu basaliomu, spinaliomu (mužský genitál  po PUVA!), sporadicky i melanomu. U PUVA  léčby  také katarakta (8).

 Nezbytné je během léčby dodržovat bezpečnostní opatření, pečlivě vést dokumentaci (sčítat kumulativní celoživotní dávku u celkové fotochemoterapie  PUVA - max. 1000 J/cm2). Důležité je vstupní a závěrečné vyšetření kůže a očí. Při sestavování plánu fototerapie nutno počítat i s případným supresivním vlivem předchozí léčby při tzv. rotačním způsobu terapie (tzn. střídání léčebných metod s cílem omezit jednostranné působení nežádoucích účinků každé z nich).

 Závěr

 Moderní léčebné využití světla, tzv. fototerapie, dokáže příznivě ovlivnit průběh řady kožních nemocí. Na druhé straně však v nekompetentních rukách může způsobit řadu poškození, zejména jde-li o potencovaný účinek světloléčby užitím fotosenzibilizátoru. V posledních 5 - 10 letech je věnována zvýšená pozornost dlouhodobým vedlejším účinkům fototerapie (stárnutí kůže, karcinogenitě). Na základě získaných zkušeností vyvíjejí se bezpečnější schémata s nižší kumulativní dávkou UV záření. Je proto nezbytné pro každého lékaře, nejen cíleně  zabývajícího se fototerapií, sledovat současný trend a chránit tak své pacienty.

 Literatura:

1. Moreau, A., Leroy, D.: Les nouvelles photothérapies.  Ann.Dermatol.Venereol., 123, 1996, s.510-518.
2. Morison, W.L.: Phototherapy and Photochemotehrapy: An Update. Semin. Cutan.Med. Surg., 18, 1999, 4, s.297-306.
3. Nožičková, M.:Erythemal and Pigmentary Skin Reactions in Psoriatic Patientns Treated by PUVA. Sbor. Věd. Prací LF UK HK, 25, 1982, č.2, s. 219-247
4. Fitzpatrick, T.B., Eisen, A.Z., Wolff, K., Freedberg,  I.M., Austen, K.F.: Dermatology in General Medicine. McGraw Hill, 4th Ed., New York, 1993, s.1717-1754.
5. Momtaz, T. K., Fitzpatrick, T.B.: Modifications of  PUVA. Dermatol.Clin., 13, 1995, s.867-873.
6. Ettler, K.: Stanovení minimálních erytémových dávek a přirozené fotoprotekce kůže u naší populace. Acta Medica (Hradec Králové), Suppl. 1998, 1, s.81 – 104.
7. Karvonen, J.: Treatment of psoriasis and other dermatoses  with UVB and single band UVB 312 nm. J. Europ. Acad. Dermatol. Venereol., 7, 1996, Suppl.2, s. S34.
8. British Photodermatology Group: British  Photodermatology Group guidelines for PUVA.  Brit.J.Dermatol., 130, 1994, s.246-255.
9. Taylor, C.R., Kwangsukstith, C., Wimberly, J., Kollias, N., Anderson, R.R.: Turbo-PUVA: Dihydroxyacetone-enhanced photochemotherapy for psoriasis: A pilot study. Arch. Derm., 135, 1999, č.5, s. 540-544.
10. Ettler, K., Nožičková, M.: Torpidní případ psoriázy léčený metodou RePUVA. Lék.Zprávy (HK), 30, 1985, č.5-6, s. 101-105.
11. Andreu, G., Leon, A., Heshmati, F., Tod, M., Menkes,  C.J., Baudelot, J., Laroche, L.: Extracorporeal  Photochemotherapy: Evaluation of Two Techniques and Use  in Connective Tissue Disorders. Transfus.Sci., 15,  1994, s.443-454.
12. Vašků, V., Adam, Z., Král, Z.: Kožní  T-lymfomy a současné léčebné postupy. Klin. Onkol., 13, 2000, 2, s. 35-41.
13. Arenberger, P.: Fototerapie při léčbě některých  dermatóz. Čs.Derm., 69, 1994, č.2, s.101-108. 16. Nožičková, M., Ettler, K.: Photoprotective Adaptation in Polymorphic Light Eruption. Sbor. Věd. Prací LF UK HK, 32, 1989, č.1, s. 33-44.
14. Vašků, V., Nevoralová, Z., Buček, J., Šlampa, P.: Kombinované léčebné  postupy u mycosis fungoides. Čs. Derm., 75, 2000, 5, s.247-250.
15. Benáková, N., Vašků, V.: Fototerapie vitiliga. Čs.Derm., 76, 2001, č.2, s.71 - 75.
16. Nožičková, M., Ettler, K.: Photoprotective Adaptation in Polymorphic Light Eruption. Sbor. Věd. Prací LF UK HK, 32, 1989, č.1, s.33-44.
17. Nožičková, M., Ettler, K.: Polymorphous light eruption: PUVA-induced hyporeactivity. Sbor. Věd. Prací LF UK HK, 33, 1990, s. 351-357.
18. Nožičková, M., Bělobrádek, M.: Progressive Pigmented Purpuric Dermatosis: Effect of Psoralens and Ultraviolet-A Irradiation. Sbor. Věd. Prací LF UK HK, 32, 1989, č.1, s. 45-55.
19. Ettler, K., Pidrman, V., Nožičková, M.: Fotosenzitivita po Amiodaronu. Čs.Derm., 64, 1989, č.3, s. 174-178.
20. Lim, H.W., Soter, N.A.: Clinical Photomedicine. Marcel  Dekker, Inc., New York, 1993.

Adresa autora: MUDr.Karel Ettler, CSc.
                            Kožní klinika FN
                            Pospíšilova tř. 365
                            500 05 Hradec Králové

                        tel. +420-49-583 6211
                        fax +420-49-583 6350
                        E-mail: ettler@fnhk.cz

Obr.1
Elektromagnetické záření (část spektra)

Ultrafialové       -    Viditelné    -    Infračervené

       290      320                                          400                                                     760                    nm
-----------------------------------------------------------------
           UV-C                                              UV-B                                                   UV-A
      (germicidní)

Tab.1
Kožní fototyp
(po expozici 1 hod. jarnímu polednímu slunci)

Fototyp         Reakce kůže
-----------------------------------------------------------
I.                  vždy zrudne, nikdy neztmavne
II.                 obvykle zrudne, pigmentuje jen málo
III.                někdy rudne, pigmentuje dobře
IV.                nikdy nerudne, vždy ztmavne
-----------------------------------------------------------